Fragen und AntwortenProf. Dr. Bruce A. Beutler

Wie sind Sie zur Infektionsforschung gekommen? Was fasziniert Sie an dem Fachgebiet?
Als Kind habe ich Mikrobenjäger von Paul de Kruif gelesen. Damit war mein Interesse an der Infektionsforschung geweckt. Das Buch erzählt die dramatische Geschichte der Entdeckung von Krankheitserregern und ihrer Bedeutung für die Infektionskrankheiten. Auf dem College lernte ich durch Abraham Braude ein Endotoxin kennen, das Lipopolysaccharid oder kurz LPS. Braude leistete Pionierarbeit bei der Suche nach Anti-LPS-Antikörpern zur Behandlung des endotoxischen Schocks. Während des Medizinstudiums lernte ich dann die Infektionskrankheiten hautnah kennen. Ich habe mich schon immer für Mikroorganismen interessiert, unter anderem weil sie eine so entsetzlich zerstörerische Wirkung haben. Ebenso faszinierend ist aber auch die andere Seite der Medaille: die ungeheure Raffinesse und Schönheit des Immunsystems, das sich entwickelt hat, um uns vor Mikroorganismen zu schützen.

Woran arbeiten Sie zur Zeit?
Wir wollen das "Resistom" charakterisieren, die Gene für Proteine, die nach der Infektion mit einem bestimmten Mikroorganismus über Leben und Tod entscheiden. Die große Frage lautet: Wie sichern alle diese Proteine durch ihr Zusammenwirken unser Überleben? Derzeit beschäftigen wir uns mit dem Resistom für das Cytomegalievirus der Maus (MCMV), das zur Familie der Herpesviren gehört. Wenn man es Mäusen in geringer Dosis verabreicht, ist es unschädlich. Durch Mutationen in zahlreichen Genen des Wirts jedoch (mehrere hundert oder sogar rund tausend) kann es eine tödliche Wirkung erlangen. Wir haben in der Keimbahn mit dem chemischen Mutagen ENU zufällige Mutationen erzeugt und auf diese Weise festgestellt, dass manche Gene während einer solchen Infektion für das Überleben entscheidend sind. Damit können wir ein vorläufiges Bild von den Vorgängen zeichnen, durch die es zur Resistenz kommt.

Welche Wendepunkte in der Wissenschaft, ihrer Berufslaufbahn und Ihrem Leben haben Ihre Entscheidungen beeinflusst?
Da fallen mir mehrere ein. Als Teenager lernte ich die Forschung im Labor meines Vaters Ernest Beutler und im Institut von Susumu Ohno kennen. Beide waren angesehene Biologen, und für mich war das ein großes Privileg. Auf dem College lernte ich die Grundlagen der klassischen Genetik bei Professor Dan Lindsley. Auch er war ein außergewöhnlicher Lehrer, der großen Einfluss auf mich hatte. Natürlich prägte auch das Medizinstudium meine weitere Berufslaufbahn. Heute arbeite ich nicht mehr in der medizinischen Praxis. Aber Physiologie, Pharmakologie und Pathologie sind mir viel näher, als wenn ich nicht Medizin studiert hätte. Am wichtigsten aber war, dass ich in den 1990er Jahren in meiner eigenen Forschung die Genetik "wiederentdeckte". Damit schlug ich eine wichtige neue Richtung ein. Hätte ich nicht den Weg der Genetik beschritten, wäre ich mit meiner Arbeit nirgendwohin gelangt.

Was war der wichtigste Augenblick Ihrer Karriere?
Es gab zwei solche Augenblicke und die folgten dicht aufeinander. Seit fast fünf Jahren hatten wir nach der Mutation gesucht, durch die Mäuse des Unterstammes C3H/HeJ unempfindlich gegen LPS werden. Wir hatten Millionen Basenpaare der DNA sequenziert und in den EST-Datenbanken nach Homologien gesucht, um so mögliche Gene zu identifizieren. Der erste entscheidende Augenblick war die Erkenntnis, dass das Gen für den Toll-like Rezeptor 4 (Tlr4) auf unserem Contig lag. Dies führte bei mir sofort zu Tachykardie und Hyperventilation, denn mir wurde klar, dass TLR4 homolog zu dem stark entzündungsfördernden IL-1-Rezeptor ist, und auch zu Toll, das bei Drosophila eine Schutzfunktion erfüllt. Der zweite Augenblick kam wenige Tage später, als ich in Tlr4 das eine ausgetauschte Nucleotid sah, das für die LPS-Resistenz verantwortlich ist. Ich schaute mir das Trace File immer und immer wieder an - einerseits weil es einfach Spaß machte, andererseits aber auch, weil ich sicher sein wollte, dass es kein Traum war.

Welches war Ihre wichtigste wissenschaftliche Entdeckung?
Es gab zwei Entdeckungen, die vom Konzept her eng zusammenhängen. Im Jahr 1985 isolierte ich den Tumornekrosefaktor (TNF) der Maus, indem ich einer nicht-klassischen TNF-Aktivität nachging. Dabei entdeckte ich, dass diese Substanz entscheidend am endotoxischen Schock (und demnach vermutlich auch an vielen Formen der Entzündung) mitwirkt. Die TNF-Produktion nutzte ich dann als Indikator zur Positionsklonierung des LPS-Rezeptors, und 1998 stellte ich fest, dass es sich bei diesem Rezeptor um TLR4 handelt. Durch unsere Arbeiten wurde zum ersten Mal klar, was die Toll-like Rezeptoren eigentlich bewirken. Sie sind im angeborenen Immunsystem die entscheidenden Infektionssensoren und lösen die Entzündungsreaktion aus.

Was treibt Sie an? Was lieben Sie an Ihrer Arbeit?
Als Wissenschaftler ist man Entdecker. Man sieht Dinge, die zuvor noch nie jemand zu Gesicht bekommen hat. Wenn ich zur Arbeit gehe, besteht jeden Tag eine beträchtliche Chance, dass ein neues Phänomen oder eine neue Erkenntnis auf mich wartet. Vielleicht beobachtet man bei unseren Mäusen eine seltsame Abweichung von der Norm, oder man hat endlich eine Mutation dingfest gemacht, die eine solche Abweichung verursacht. So etwas schafft eine ungeheure Befriedigung, und es stellt eine spürbare Verbindung zu den Wissenschaftlern und Entdeckern aller Zeiten her. Man weiß genau, was sie empfunden haben müssen (und was andere in Zukunft empfinden werden).

Was hat Sie, Ihr Leben und damit auch die Wissenschaft beeinflusst und beeindruckt?
Musik - insbesondere die von Bach - ist für mich sehr wichtig. Auch dabei besteht eine Verbindung: Wenn wir Bach hören, haben wir sicher die Gefühle, die er in uns wecken wollte. Seine Musik fängt alle Stimmungslagen ein, die man auch bei der wissenschaftlichen Arbeit erlebt: die unvermeidlichen Enttäuschungen; die Befriedigung über ehrliche Anstrengung und stetigen Fortschritt; die reine Freude und Aufregung nach einem plötzlichen Geistesblitz. Das alles beeinflusst ganz sicher mein Leben und bildet die ideale Begleitung zu meiner Arbeit.

Gibt es ein Leitmotiv oder einen Ausspruch, der Sie während Ihres Lebens begleitet hat?
"Wer wagt, gewinnt." Oder "Nichts gewagt, nichts gewonnen." Oder "Dem Mutigen hilft das Schicksal." Nach allen diesen Aussprüchen habe ich mich häufig gerichtet.

Ihre Idole?
Bach, weil er aus dem völligen Nichts Werke von großer Schönheit und Ordnung erfand (während Wissenschaftler entdecken). Mendel, weil er die Prinzipien der getrennten Vererbung von Merkmalen ableitete... warum um alles in der Welt sollte man sich mit dieser Frage beschäftigen, wo es doch auf der Hand lag, dass Vererbung eine "Vermischung des Blutes" ist und Hund immer Hunde zur Welt bringen, während Menschen immer Menschen als Nachkommen haben? Und Einstein, weil er Gesetzmäßigkeiten ableitete, die so weit von allen Vermutungen entfernt sind, und weil er unabhängig von seiner Leidenschaft für die Wissenschaft den meisten Berichten zufolge ein freundlicher, sanftmütiger Mensch war.

Welchen Rat geben Sie jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern?
Erstens: Denke daran, wer du bist - ein Wissenschaftler und damit ein Entdecker. Studiere ein rätselhaftes, wichtiges Phänomen und formuliere keine "sichere" Fragestellung, die nur einen geringfügigen Erkenntnisgewinn verspricht. Um Einstein zu diesem Thema zu zitieren: "Ich habe wenig Geduld mit Wissenschaftlern, die ein Brett nehmen, nach der dünnsten Stelle suchen und dann dort, wo das Bohren am einfachsten ist, viele Löcher machen."
Zweitens: Meide nach bestem Wissen Hypothesen und die damit verbundenen Vorurteile. Wissenschaft stützt sich zum größten Teil auf Beobachtungen, und in der Biologie kann man große Fortschritte erzielen, wenn man von einer äußeren Erscheinung ausgeht und nach ihrer Ursache sucht.
Drittens: Wenn du eine Hypothese formulieren musst, fürchte dich nicht davor, aber denke daran, dass eine Hypothese nur ein Hilfsmittel ist und dir nicht zur Ehre gereicht, also binde dich nicht emotional daran. Bemühe dich nach Kräften um den Beweis, dass deine Hypothese falsch ist. Versuche nie zu beweisen, dass sie stimmt.
Und viertens in Fortsetzung des dritten Punktes: Denke immer daran, warum du Wissenschaftler bist, und sei bei deiner Arbeit tadellos ehrlich. Wenn man das nicht ist, hat es keinen Sinn, Wissenschaftler zu sein.

Was wäre für Sie die Alternative oder der Plan B gewesen, wenn es mit der Wissenschaft oder Ihrer Stelle nicht geklappt hätte?
Ich wäre Naturforscher und/oder Schriftsteller geworden.

Wie sehen Ihre Träume für die Zukunft aus?
Ich hoffe, mir wird wie meinen Idolen eines Tages eine neue Frage einfallen, die noch nie jemand gestellt hat. Ich träume davon, diese Frage zu beantworten und die Welt dann in ganz neuem Licht zu sehen.

Welche Arbeiten halten Sie in Zukunft für wichtig?
Die Erforschung der angeborenen Immunität: Welche Schutzmechanismen besitzen wir, und welche fehlen uns? Die zweite Kategorie bezeichne ich gern als "latente angeborene Immunität": Abwehrmechanismen, die man beim Wirt durch Mutagenese erzeugen kann. Das könnte uns zu ganz neuen Erkenntnishorizonten führen.
Und was die große Welt der gesamten Biologie angeht: Warum sind wir uns unserer selbst bewusst? Wer betrachtet den Fernsehbildschirm in unserem Kopf? Ich muss zugeben, dass ich keine Ahnung habe, wie die Antwort lauten könnte.

Was machen Sie, wenn Sie nicht arbeiten?
Ich gehe gern wandern (oft mit mindestens einem meiner drei Söhne), höre Musik und unterhalte mich mit Freunden und Familie. Manchmal gibt es dazu eine Tasse Kaffee, eine Flasche Wein oder ein schönes Essen. Aber die Wissenschaft geht mir nie lange aus dem Kopf; eigentlich ist sie mein Leben.

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