Perspectives

10 November 2008 Dr. Kristen Kerksiek

Parasiten und die Hygienehypothese

Wash hands! But not too often?

PDF Version

Im 20. Jahrhundert hat sich die Lebensqualität in den Industrieländern durch Verminderung von Bakterien-, Virus- und Parasiteninfektionen dramatisch verbessert. Das hatte mehrere Ursachen: verbesserte sanitäre Verhältnisse, Hygiene, Impfstoffe und Mikroben hemmende Medikamente. Andererseits nahm aber die Häufigkeit von Allergien und anderen Überempfindlichkeitsreaktionen während der letzten 50 Jahre auffällig stark zu. Gleichzeitig scheinen auch Autoimmunkrankheiten auf dem Vormarsch zu sein. Gibt es da einen Zusammenhang? Stellt die moderne, scheinbar so gesunde Lebensweise ihrerseits ein allgemeines - und für viele Betroffene natürlich sehr persönliches - Gesundheitsproblem dar?

Natürlich hat sich viel verändert. Autos haben uns mobiler (und unbeweglicher) gemacht, und durch Fastfood haben sich unsere Essgewohnheiten gewandelt; beides hat zu einer gewaltigen Ausbreitung des Übergewichts geführt. Neue Werkstoffe machen das Leben einfacher, setzen uns aber auch potenziell giftigen Chemikalien aus: Flammenhemmer, Dioxine, Pestizide - Umweltgifte, die nach Ansicht mancher Fachleute in unserem Immunsystem gewaltige Schäden anrichten können. Nach einer anderen Theorie hat unser zunehmender - und manchmal geradezu an Besessenheit grenzender Wunsch nach Sauberkeit unangenehme Nebenwirkungen, weil unser Immunsystem nicht mehr genügend Übung hat und deshalb nicht richtig funktioniert.

Übung macht den Meister oder Müßiggang ist aller Laster Anfang

Im Jahr 1989 veröffentlichte David Strachan eine interessante Beobachtung: Erstgeborene Kinder und Kinder in kleinen Familien leiden häufiger an Heuschnupfen (BMJ 299:1259-1260). Er äußerte die Vermutung, der Kontakt mit infektiösen Erregern - die beispielsweise von älteren Geschwistern mit nach Hause gebracht werden - könne bei Kleinkindern der allergischen Nasenentzündung vorbeugen. Damit war die Hygienehypothese geboren: Wenn ein Immunsystem keine Gelegenheit hat, die Unterschiede zwischen gefährlich und harmlos zu lernen (oder wenn es sich einfach langweilt, weil es nichts zu tun hat), spielt es möglicherweise verrückt und greift unschädliche Fremdsubstanzen an (Allergie), oder es schädigt sogar das eigene Gewebe des Organismus (Autoimmunität).

Die Hygienehypothese: Verminderter Kontakt mit infektiösen Erregern im Kleinkindalter behindert die Entwicklung des Immunsystems und führt so zu einer größeren Anfälligkeit für Allergien (und vielleicht auch Autoimmunerkrankungen).

Seither sind fast 20 Jahre vergangen; in dieser Zeit wurde die Hygienetheorie auf Herz und Nieren überprüft und erweitert. Neben den unschädlichen Viren und Bakterien in unserer Umgebung tragen nach heutiger Kenntnis auch die Darmflora und Parasiten dazu bei, das Immunsystem zu trainieren. Manche Wissenschaftler beziehen mittlerweile nicht nur die allergischen Störungen, sondern auch Autoimmunkrankheiten in die Hygienehypothese ein; Leibowitz et al. äußerten sogar schon 20 Jahre vor Strachan die Vermutung, das Risiko für Multiple Sklerose könne bei Personen, die als Kinder in besonders hygienischen Verhältnissen lebten, erhöht sein (J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1966 29:60-68).

Auch epidemiologische Befunde sprechen für die Hygienehypothese. Ein paar Beispiele:

• Viele Allergien und Autoimmunkrankheiten kommen in den Industrieländern häufiger vor; in Entwicklungsländern, in denen der Wohlstand steigt (und damit vermutlich auch die Sauberkeit ) steigt, beobachtet man eine Zunahme immunologischer Krankheiten.
• Wie sich in Studien nach der deutschen Wiedervereinigung herausstellte, litten die Bewohner ostdeutscher Städte seltener an Allergien und Heuschnupfen, obwohl die Schadstoffbelastung dort größer war.
• Kinder, die in Deutschland, der Schweiz und Österreich auf Bauernhöfen aufwachsen und von jungen Jahren an mit Tieren, Ställen und unpasteurisierter Milch in Kontakt kommen, leiden seltener an Allergien als andere Kinder aus derselben Region.

Dennoch ist die Hygienehypothese nach wie vor nicht mehr als eine Hypothese; die Frage, durch welchen Mechanismus Infektionen das Immunsystem beeinflussen, ist nach wie vor umstritten.

Immunologische Hintergründe der Hygienehypothese: der Wert des Gleichgewichts

Eine Schlüsselrolle spielen die CD4⁺-Helfer-T-Zellen (Th):
Th1:
Effektor Cytokine: IFN- γ, TNF-β
EffektorfunKtion: Anregung der zellulären Immunantwort (Abtötung durch Makrophagen, Vermehrung der CD8⁺-T-Zellen als Reaktion auf Bakterien und Viren in den Zellen).
Pathologische Wirkungen: Autoimmunkrankheiten (Multiple Sklerose, insulinabhängiger Diabetes mellitus, Morbus Crohn) und zellvermittelte Allergien (Kontaktdermatitis)

Th2:
Effektor Cytokines: IL-4, IL-5, IL-13
Effektorfunktion: Anregung der humoralen Immunantwort (Vermehrung von B-Zellen, Antikörperproduktion,, Klassenwechsel als Reaktion auf extrazelluläre Krankheitserreger)
Pathologische Wirkungen: Überempfindlichkeit des Typs 1 (IgE-vermittelte Allergie, Asthma) und Autoimmunkrankheiten (Lupus, atopische Dermatitis, Colitis ulcerosa).

Die beiden Untergruppen regulieren sich gegenseitig: Durch die Expansion der Th1-Zellen werden die Th2-Zellen unterdrückt und umgekehrt. Lange Zeit glaubte man, die allergieauslösende Überreaktion der Th2-Zellen sei die Folge, wenn die Th1-Zellen nicht (durch Virus- und Bakterieninfektionen) aktiviert werden und das Immunsystem "umleiten". Diese Vorstellung passt aber nur schlecht zu dem Anstieg der Th1-getriebenen Autoimmunität.

Untersuchungen aus jüngerer Zeit deuten darauf hin, dass die Mikroorganismen aus unserer Umwelt die Regulationsmechanismen unseres Immunsystems in Gang setzen, die dann für die Steuerung und Feinabstimmung der Th1- und Th2-Reaktion sorgen. Für diese "Immunverwaltung" sind nach heutiger Kenntnis regulatorische T-Zellen (Treg) verantwortlich.

Treg:
Effektor-Zytokine: IL-10, TGF-β
Effektorfunktion: Immunsuppression (Dämpfung der Immunantwort nach Beseitigung der Krankheitserreger, Steuerung von Immunreaktionen, die zu unnötigen Entzündungen führen können)
Pathologische Effekte: keine bekannt

Kürzlich wurde noch eine weitere Gruppe der Helfer-T-Zellen mit Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht:

Th17:
Effektor-Cytokine: IL-17, IL-21, IL-22
Effektorfunktion: Bakterienabwehr an äußeren/inneren Oberflächen (Haut, Darmschleimhaut) durch Sekretion von Defensinen und Rekrutierung von Neutrophilen (Entzündung)
Pathologische Wirkungen: Autoimmunkrankheiten (Morbuis Crohn-, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Multiple Sklerose)

Zwei glorreiche Halunken: Hygienehypothese und Helminthen

Adult male of Enterobiasis vermicularis (pinworm) © CDC

Bis zu Beginn des 20. Jahrhunderts waren fast alle Menschen von Würmern besiedelt. Die Infektion mit Eingeweidewürmern (Helminthen) ist in vielen tropischen Regionen und Entwicklungsländern auch heute noch ein ernstes Problem (siehe "Perspektiven", Oktober 2008), aber in den Industrieländern haben selbst kleinere Parasiten wie der Madenwurm Enterobius vermicularis in den letzten Jahrzehnten an Boden verloren.

Parasiten sind definitionsgemäß schädlich für ihren Wirt, aber zwischen den Menschen und ihren ungebetenen Gästen bestehen ganz unterschiedliche Beziehungen: Manche sind harmlos, andere tödlich. Im Laufe ihrer vieltausendjährigen gemeinsamen Evolution mit den Menschen haben sich die meisten Parasiten so entwickelt, dass sie schwache, chronische Infektionen verursachen, denn es nützt ihnen, wenn der Wirt lange am Leben bleibt. Und die Menschen haben sich im Laufe ihrer gemeinsame Evolution so entwickelt, dass sie eine Infektion besser überleben können. Dieser entwicklungsgeschichtliche Kampf wurde mit einem Tauziehen verglichen. Was passiert, wenn eine der beiden Mannschaften das Seil loslässt? Was passiert, wenn die Parasiten plötzlich weg sind?

Dass Eingeweidewürmer das Immunsystem unterdrücken, ist allgemein bekannt. Sie schwächen es zum eigenen Nutzen, aber möglicherweise sind die Menschen nach der langen gemeinsamen Evolution heute auch auf die immunsuppressiven Eigenschaften ihrer nahezu ständigen Mitbewohner angewiesen, die das Immunsystem regulieren.

Erste Berichte über eine negative Korrelation zwischen Wurminfektionen und Allergien gab es schon in den 1970er Jahren (also in der Zeit vor der Hygienehypothese), und eine Fülle epidemiologischer Studien spricht dafür, dass Parasiten für die Immunregulation eine Rolle spielen:

• Chronische Infektionen mit Eingeweidewürmern oder Pärchenegeln (Schistosoma) sind in manchen Regionen Afrikas und Mittel-/Südamerikas, wo Wurminfektionen noch häufig vorkommen, mit einer geringeren atopischen Reaktionsfähigkeit verbunden.
• Therapien zur Wurmbekämpfung führen zu einer Zunahme allergischer Reaktionen.
• Eine höhere Konzentration des immununterdrückenden Cytokins IL-10 ist bei parasiteninfizierten Kindern mit einer geringeren Überempfindlichkeit verbunden.

In Tiermodellen für Diabetes des Typs 1, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Kollagen-induzierte Arthritis haben sich Wurminfektionen außerdem als Schutz gegen Autoimmunreaktionen erwiesen.

Nach den Zeitmaßstäben der Evolution war das Verschwinden der Eingeweidewürmer (und der von ihnen produzierten immunmodulierenden Substanzen) in den Industrieländern ein plötzliches Ereignis. Dieses "Loslassen des Seils" im ständigen Kampf zwischen Wirt und Parasiten dürfte zu dem dramatischen Anstieg der Allergien und Autoimmunkrankheiten, den wir in den letzten Jahrzehnten beobachten, entscheidend beigetragen haben. Würmer kann man mit Sicherheit als "Halunken" bezeichnen, aber manchmal sind sie für ihren menschlichen Wirt auch glorreiche Helfer. Dennoch: Ob Fadenwurm, Bandwurm oder Egel - kaum jemand würde sich wünschen, dass Parasiten wieder zu unseren ständigen Begleitern werden. Für Menschen mit schweren Autoimmunerkrankungen könnte die Entscheidung allerdings anders ausfallen.

Gib mir bitte mal die Würmer

Ready for a worm cocktail? Trichuris-suis Ova used in worm therapy

Eine Wurmtherapie sieht nicht so aus, wie man es sich vielleicht vorstellt. Angesichts der hohen von Würmern verursachten Erkrankungs- und Sterberate konzentrieren sich beträchtliche wissenschaftliche Anstrengungen auf die Entwicklung von Medikamenten, mit denen man die Würmer aus dem Körper vertreiben kann. Solche Wirkstoffe nennt man Antihelminthika. Bei einer Helminthen- oder Wurmtherapie werden Menschen absichtlich mit einem Wurm oder seinen Eiern infiziert.

Warum denn das?!? Nun, den Befunden zufolge treten die Würmer mit dem angeborenen und erworbenen Immunsystem des Wirtes in Wechselbeziehung; sie regen die Steuerkreise des Immunsystems an und dämpfen Effektormechanismen, die ansonsten starke Entzündungsreaktionen in Gang setzen würden. Und viele Patienten, die an Allergien oder Autoimmunkrankheiten leiden, suchen verzweifelt nach einer wirksamen Therapie.

Ein Beispiel sind die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Der Oberbegriff umfasst  Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Beide führen zu Durchfall, Bauchschmerzen und Blutungen. In den USA und Europa leiden schätzungsweise zwei Millionen Menschen an einer der beiden Krankheiten, die meist im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt ausbricht. Eine Heilung ist nicht möglich; zur Therapie verwendet man in der Regel eine Mischung verschiedener Medikamenten, die Infektionen beseitigen und Entzündungen unterdrücken. Aber sowohl die konventionellen Medikamente als auch biologische Wirkstoffe (zum Beispiel Antikörper gegen TNF) haben unangenehme und manchmal sogar tödliche Nebenwirkungen. Außerdem helfen sie nicht immer.

Hier kommen die Würmer ins Spiel. In der Behandlung der CED spielt der Schweinepeitschenwurm (Trichuris suis) mittlerweile eine Hauptrolle. T. suis verursacht beim Menschen keine Erkrankung und pflanzt sich auch nicht fort; wenn nötig, kann man ihn mit Antihelminthika schnell wieder beseitigen. Die Eier von T. suis (T. suis ova, TSO) müssen alle ein bis drei Wochen verabreicht werden, denn die Würmer haben nur eine kurze Lebensdauer. Über Nebenwirkungen wurde bisher nicht berichtet, und die Ergebnisse sind beeindruckend.

Die TSO-Therapie wurde erfolgreich zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt

Patienten mit aktivem Morbus Crohn  (n=29) erhielten über einen Zeitraum von 24 Wochen alle drei Wochen 2500 Eizellen von T. suis. Am Ende der Studie hatten 79,3% der Patienten auf die Behandlung angesprochen, und bei 72,4% war es zu einer Remission gekommen (Summers, R.W. et al. Trichuris suis therapy in Crohn’s disease. (2005) Gut 54: 87–90)

In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie erhielten 54 Patienten mit Colitis ulcerosa über einen Zeitraum von zwölf Wochen alle zwei Wochen entweder ein Placebo oder 2500 Eier von T. suis. Von den 30 Patienten, die die Wurmeier erhalten hatten, berichteten 43% über eine Verringerung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu 16,7% bei denen, die das Placebo erhalten hatten. Bei Patienten mit starker Krankheitsaktivität trat die Besserung nach sechs Wochen ein, solche mit mildem Krankheitsverlauf sprachen weniger stark auf die Behandlung an. (Summers, R.W. et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis a randomized controlled trial (2005) Gastroenterology 128: 825–832).

Bei der Behandlung von über 110 Patienten (manche davon mehr als vier Jahre) wurde über keine Nebenwirkungen oder Komplikationen berichtet, und bei vielen Patienten blieb die Remission anschließend bestehen (Bericht in "Worms on Trial", siehe Literaturhinweise unten).

Das Unternehmen Ovamed GmbH in Barsbüttel produziert Eizellen von T. suis für den therapeutischen Einsatz und hat die Zulassung als Arzneimittel beantragt.

Der zweite Star auf der Bühne der Wurmtherapie ist der Hakenwurm Necator americanus. Wie die TSO, so eignet sich auch der Hakenwurm für die Therapie, weil er in therapeutischer Dosierung keine Krankheit hervorruft, sich nicht vermehrt (was eine genaue Dosierung möglich macht) und leicht beseitigt werden kann. Der Vorteil gegenüber TSO ist seine Lebensdauer von etwa fünf Jahren; sie ermöglicht einen etwas lockereren Therapiezeitplan, allerdings treten Nebenwirkungen anscheinend häufiger auf. Hakenwürmer könnten vielversprechend für die Therapie der CED sein, aber auch für die Behandlung von Asthma und anderen entzündlichen Erkrankungen; die Studien sind hier allerdings noch nicht so weit fortgeschritten wie bei TSO.

Ökosystem Mensch

Wir sind mit unserem genetischen Material nicht allein, sondern wir leben in Symbiose mit einer vielgestaltigen Bakteriengemeinschaft in unserem Darm; wenn die weg ist, fehlt sie uns. Dann macht unser Darm sich bemerkbar. Seit Jahrtausenden leben wir auch mit Parasiten zusammen, von denen viele völlig harmlose und in manchen Fällen sogar symptomlose Infektionen hervorrufen. Fehlen auch sie uns, wenn sie nicht mehr bei uns sind? Die Beseitigung von Lebewesen, die zu einem Teil unseres menschlichen "Ökosystems" geworden sind und nach langer gemeinsamer Evolution zu unserem inneren biologischen Gleichgewicht beitragen, kann das System ins Chaos stürzen. Den Forschungsergebnissen zufolge ist dies eine wichtige Ursache für den dramatischen Anstieg der Allergien und Autoimmunerkrankungen in unserer "sauberen" Umwelt.

Diese Erkenntnis wurde für wissenschaftliche Arbeitsgruppen zum Anlass, sich um die Entwicklung von Therapien auf der Basis von Würmern zu bemühen, nach von Parasiten abgeleiteten Regulationssubstanzen zu suchen und sogar "Wurmimpfstoffe" zu entwickeln, die dazu beitragen könnten, ein falsch reguliertes Immunsystem wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Sie sagt uns, dass ein bisschen Schmutz - und auch ein paar Würmer - gar nicht so schlecht sind.

Zum Weiterlesen

Bach, J.-F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N. Engl. J. Med. (2002) 347: 911–920.

Sheikha, A. und Strachan, D.P. The hygiene theory: fact or fiction? Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. (2004) 12:232–236.

Romagnani, S. The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing deviation, reduced immune suppression, or both? Immunology (2004) 112: 352–363.

Cooke, A. und Dunne, D.W. A worm’s eye view of the immune system: consequences for evolution of human autoimmune disease. Nat. Rev. Immunol. (2005) 5: 420–426.

Clin Rev. Allergy Immunol. (2004) Band 26. Mehrere Artikel über Eingeweidewürmer und die Hygienehypothese.

Pritchard, D.I. und Falcone, F.H. Parasite role reversal: worms on trial. Trends Parasitol. (2005) 21: 157–160.

Weinstock, J.V. and Elliot, D.E. Helminths and the IBD hygiene hypothesis.

Inflamm. Bowel Dis. 2008. Bach, J.-F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N. Engl. J. Med. (2002) 347: 911–920.

back