Perspectives

15 October 2008 Dr. Kristen Kerksiek

Parasiten - ungebetene Gäste

Helminth worms: Ascaris lumbricoides, which had been passed by a child in Kenya, Africa. ©CDC/ Henry Bishop

PDF Version

Ich kann schwimmen, kriechen oder fliegen - aber mein Zuhause ist weder das Meer noch der Boden oder die Luft. Ich bin ein höchst unerwünschter Gast, denn ich nehme nur, ohne etwas zu geben. Wer bin ich?

Lebewesen, so glaubt man meist, sind entweder im Wasser oder an Land zuhause. Es gibt aber noch eine dritte Kategorie: die Parasiten, die im Körper anderer Organismen leben. Aus biologischer Sicht ist das Parasitendasein offenbar eine sehr angenehme Lebensweise: Über die Hälfte aller Arten machen sie sich irgendwann in ihrem Leben einmal zu Eigen. Jede frei lebende Pflanzen- und Tierart, die selbst kein Parasit ist, hat sowohl ihre eigenen, Spezies-spezifischen Untermieter als auch solche, die sie sich mit anderen Arten teilt. Als Nicht-Parasiten sind wir - zumindest im biologischen Sinn des Wortes - in der Minderzahl!

Der Begriff "Parasit" hat einen tief greifenden Bedeutungswandel durchgemacht. Im alten Griechenland war "parasitos" ursprünglich ein Gast beim Abendessen, aber später entwickelte sich das Wort zu einer abschätzigen Bezeichnung für jemanden, der sich sein Essen verdiente, indem er den Gastgeber bei Laune hielt. Unsere heutigen "ungebetenen Gäste" sind nach der klassischen Definition Lebewesen, die in oder auf einem anderen (dem Wirt) oder auf seine Kosten leben: Der Parasit profitiert davon, der Wirt wird geschädigt - und ist darüber alles andere als begeistert. "Nutzen" und "Schaden" lassen sich aber nur schwer quantitativ erfassen, und die Definition schließt auch größere und kleinere Räuber, beispielsweise Mücken, mit ein. In dem Bemühen, die Definition des Parasitismus genauer zu fassen, hat man andere Beschreibungen hinzugenommen:

• Der Parasit ist physiologisch oder mit seinem Stoffwechsel vom Wirt abhängig.
• Der Parasit hat (im Unterschied zum Räuber) ein größeres Fortpflanzungspotenzial als der Wirt.
• Stark infizierte Wirtsorganismen sterben.

A flea a common ectoparasite and an important vector for the bacterium Yersinia pestis. ©John Montenieri, CDC

Bakterien und Viren entsprechen zwar sowohl der klassischen als auch der erweiterten Definition für Parasiten, sie gelten aber nicht als Gegenstand der wissenschaftlichen Parasitologie; diese konzentriert sich ausschließlich auf eukaryontische Parasiten. Unter diesen weit gefassten Oberbegriff lassen sich drei ganz unterschiedliche Gruppen einordnen: die einzelligen Protozoen, die Helminthen (Würmer) und die Ektoparasiten (Gliederfüßer).

Parasiten sind nicht nur sehr vielgestaltig, sondern da sie ein eukaryontische Genom besitzen, sind sie auch von ihrem ganzen Wesen her viel komplexer als Bakterien oder Viren. Was ihre Komplexität angeht, besteht natürlich auch unter den Parasiten eine große Spannweite. Giardia lamblia zum Beispiel, ein parasitisches Protozoon, ist ein genetischer Minimalist: Er besitzt weniger und einfachere genetische Bestandteile als die meisten anderen Eukaryonten. Auch sein Lebenszyklus ist einfach: Er kommt entweder als widerstandsfähige, höchst infektiöse Zyste im Wasser vor oder nach der Aufnahme in den Wirtsorganismus als schwimmender, fressender Trophozoit im Darm. Giardia lamblia hat also nur einen Wirt. Viele andere Parasiten dagegen haben sich eine Lebensweise zu Eigen gemacht, bei der sie in unterschiedlicher morphologischer Form mehrere Wirte infizieren: Dabei ist dann für manche Teile des Lebenszyklus ein Zwischenwirt erforderlich, im Endwirt wird die Geschlechtsreife erreicht, für die Übertragung sind Vektoren notwendig (bei denen es sich um Zwischen- oder Endwirte behandeln kann), und manchmal kommt noch ein paratenischer Wirt oder Ruhewirt hinzu, der nur dem Transport dient, ohne dass der Parasit in ihm aber eine morphologische Veränderung durchmacht. Dieser ungeheuer komplexen Verhältnisse machen die Erforschung der Parasiten zu einer gewaltigen Aufgabe, und sie erschweren auch die Entwicklung neuer Medikamente, Impfstoffe und anderer Bekämpfungsmaßnahmen. Noch schlimmer wird die Sache dadurch, dass Parasiten und Vektoren in ihrer Umwelt fest verankert sind und dass sie in Regionen, wo sie besonders häufig vorkommen, ungeheure gesellschaftliche und wirtschaftliche Probleme aufwerfen.

Parasitenkrankheiten fordern Tribut

A protozoan parasite: Giardia lambia ©CDC/ Janice Carr

In den Industrieländern, wo Überträgerinsekten unter Kontrolle gehalten werden, eine gesunde Trinkwasserversorgung gewährleistet ist und wirksame Medikamente zur Verfügung stehen, sind Parasiten als Bedrohung mehr oder weniger von der Bildfläche verschwunden. Es gibt sie aber immer noch: Sie infizieren Wanderer, die achtlos aus Gebirgsbächen trinken, Badegäste im öffentlichen Schwimmbad und kleine Kinder in der Tagesstätte. In Europa und Nordamerika sind nach verschiedenen Schätzungen 30 bis 80 Prozent der Kinder mit dem Madenwurm (Enterobius vermicularis) infiziert, der sich im Darm ansiedelt und heftigen Juckreiz verursacht, wenn die Weibchen ihre Eier im Afterbereich ablegen. Der sexuell übertragbare Trichomonas vaginalis, der in den Industrieländern für den größten Anteil der Protozoeninfektionen verantwortlich ist (mit jährlich fast 8 Millionen Neuinfektionen allein in den Vereinigten Staaten), verursacht bei den betroffenen Frauen verschiedene unangenehme Symptome und kann schwerwiegende Komplikationen mit sich bringen, beispielsweise Frühgeburten oder ein erhöhtes Risiko einer HIV-Infektion. Giardia und Cryptosporidium sind nach Angaben des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA jedes Jahr bei rund 2 Millionen beziehungsweise 300.000 Personen die Ursache von Magen-Darm-Beschwerden. Dann gibt es die Reisenden, die von ihren exotischen Urlaubszielen mit unerwünschten Andenken zurückkehren, beispielsweise mit Plasmodium oder Leishmania, die zuhause den Spezialisten für Infektionskrankheiten viel Arbeit machen. Und durch die globale Erwärmung drohen "tropische" Parasiteninfektionen mehr und mehr auch in gemäßigten Klimazonen, weil steigende Temperaturen die Ausbreitung von Parasiten und Überträgern in neue Regionen erleichtern (siehe "Krankheiten kochen hoch: Klimawandel begünstigt die Ausbreitung von Infektionskrankheiten").

Trotz alledem fordern Parasiteninfektionen den mit Abstand höchsten Tribut in den tropischen und subtropischen Entwicklungsländern. Jedes Jahr sterben rund eine Million Menschen an Malaria, die damit die tödlichste Parasitenerkrankung ist; Plasmodium falciparum ist aber nur einer von zahlreichen Parasiten, die unter der Bevölkerung vieler Entwicklungsländer verheerende Wirkungen haben. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat eine Liste von 15 vernachlässigten Tropenkrankheiten (Neglected Tropical Diseases, NTDs) zusammengestellt; neun davon werden von Parasiten verursacht. Als "vernachlässigt" werden sie bezeichnet, weil sie nur in den ärmsten Regionen wüten, wo schlechte hygienische Verhältnisse sich mit ungenügendem Zugang zu sauberem Trinkwasser und mangelhafter medizinischer Versorgung verbinden. Im Vergleich zu HIV/AIDS, Tuberkulose und Malaria werden diese Krankheiten aber noch in einem anderen Sinn "vernachlässigt": In ihre Erforschung fließt nur wenig Geld. Schätzungsweise eine Milliarde Menschen, ein Sechstel der Weltbevölkerung, sind von mindestens einer NTD betroffen; die jährliche Sterblichkeit liegt bei 500.000, und noch größer ist die Belastung durch die Morbidität (DALY = disability-adjusted life years, an Behinderung angepasste Lebensjahre: ein Maß für die Morbidität und ihre sozioökonomischen Auswirkungen wie Fernbleiben von Arbeitsplatz oder Schule, Störungen von Wachstum und kognitiver Entwicklung bei Kindern...).

a) Weltweit zweithäufigste infektionsbedingte Ursache der Erblindung.
b) Unter den Parasitenkrankheiten nach Malaria an zweiter Stelle hinsichtlich der Auswirkungen auf die Volksgesundheit und die sozioökonomischen Schäden.
c) Crompton, D.W.T. How much human helminthiasis is there in the world? (1999) Journal of Parasitology 85: 379–403 (S-S Africa: sub-saharan Africa; C.S. America: Central and South America
d) WHO; http://www.who.int/neglected_diseases/diseases/en/

Die meisten NTDs könnte man verhüten, und die Guineawurm-Infektion ist auf dem besten Weg, als erste Parasitenkrankheit ausgerottet zu werden - und das ganz ohne Impfstoffe oder Medikamente. Die international (von CDC, WHO, UNICEF und Carter Center) unterstützten Anstrengungen, alle Infektionsfälle zu identifizieren und zu Verhaltensänderungen aufzurufen, beispielsweise indem Wasser gefiltert und die Neuinfektion von Wasser verhindert wird, haben sich als höchst erfolgreich erwiesen: Von der Guineawurmkrankheit, das heißt der Infektion mit Dracunculus medinensis, waren in Asien und Afrika noch Mitte der 1980er Jahre rund 3,5 Millionen Menschen betroffen. Heute kommt sie nur noch in fünf Staaten des mittleren und südlichen Afrika vor. Da es in Tieren und Umwelt kein Reservoir für D. medinensis gibt, ist die Krankheit recht einfach zu bekämpfen: Man muss nur die Ansteckungskette unter den Menschen unterbrechen. Die Bekämpfung anderer Parasiten ist schwieriger: Hier reichen Vorbeugungsmaßnahmen unter Umständen nicht aus, sondern es werden auch wirksame Medikamente gebraucht.

Trypanosoma cruzi, a protozoan parasite, causing “Chagas disease”, during its leishmanial stage of development. © CDC/ Dr. A.J. Sulzer

Vernachlässigte Tropenkrankheiten sind aufgrund ihres ganzen Wesens für Pharmaunternehmen wenig attraktiv; mit Medikamenten, die ausschließlich in Entwicklungsländern gebraucht werden, lässt sich nicht viel Geld verdienen. Noch nicht einmal ein Prozent der 1393 Medikamente, die zwischen 1975 und 1999 neu zugelassen wurden, richtete sich gegen Tropenkrankheiten. In den Vereinigten Staaten hat die Regierung Anreize für die Unternehmen geschaffen, damit diese mehr in Medikamente und Impfstoffe gegen vernachlässigte Tropenkrankheiten investieren. Auf internationaler Ebene organisiert und finanziert die Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi), eine gemeinnützige Medikamentenentwicklungsorganisation, insbesondere in den Entwicklungsländern verschiedene Forschungsprojekte, mit denen Medikamente für vernachlässigte Krankheiten gefunden werden sollen. Derzeit konzentriert sich die DNDi auf die Afrikanische Trypanosomiasis (Schlafkrankheit), Leishmaniose und Chagas-Krankheit (Amerikanische Trypanosomiasis). Im Jahr 2007 gab sie bekannt, man habe ein neues Malariamedikament namens ASAQ entwickelt, mit dem zwei vorhandene Therapieverfahren zu einem zusammengefasst werden.

Der Schlüssel zur Entwicklung neuer Medikamente und Impfstoffe sind grundlegende Kenntnisse darüber, wie das Immunsystem des Menschen auf Parasiteninfektion reagiert und wie der Parasit diese Reaktion abwehrt. Nahezu alle wichtigen Parasitenkrankheiten sind chronischer Natur; Parasiten brauchen in ihrem Wirt eine gewisse Zeit, um ihre komplizierte Entwicklung abzuschließen, sich sexuell fortzupflanzen und die Übertragung durch einen Vektor möglich zu machen. Menschen und andere Wirtsorganismen sind trotz ihres äußerst hoch entwickelten Immunsystems häufig nicht in der Lage, sich von einem Parasiten zu befreien. Das liegt nicht daran, dass es keine Immunreaktion gegen die Parasiten gäbe: Die Häufigkeit bestimmter Parasiteninfektionen geht mit zunehmendem Lebensalter zurück (was auf die Entwicklung einer Immunität hindeutet), die Immunreaktion wurde in Tiermodellen nachgewiesen, und Menschen mit geschädigtem Immunsystem sind besonders anfällig für Infektionen. Aber nachdem Menschen und Parasiten seit Jahrtausenden ganz buchstäblich zusammen leben und sich gemeinsam weiter entwickeln, suchen die Parasiten ständig nach dem richtigen Gleichgewicht: Einerseits verbergen sie sich vor dem Immunsystem und unterdrücken es, andererseits töten sie den Wirt aber nicht, und sie machen ihn auch nicht anfällig für andere tödliche Infektionen.

Meister der Tarnung, Meister der Kontrolle

Paul Ehrlich

Die Vorstellung, dass Krankheitserreger der Immunantwort entgehen können, geht auf Paul Ehrlich (1854-1915, Nobelpreis 1908) zurück, der bei afrikanischen Trypanosomen die Antigenvariation nachweisen konnte. Trypanosomen sind von einem Glykoprotein eingehüllt, das eine immundominante Antikörperproduktion auslöst - das heißt, der Antikörper richtet sich jeweils gegen ein Glykoprotein.
Die Trypanosomen können aber ihre Glykoproteine regelmäßig wechseln, ein Prozess, an dem bis zu 2000 Gene (10 Prozent der gesamten DNA!) mitwirken; damit entgehen sie der Erkennung durch die Antikörper. Auch Plasmodium und Giardia führen das Immunsystem mit Antigenvariation hinters Licht, und sie ist nur eines der vielen Spielchen, die Parasiten treiben. Das Phänomen, dass Parasiten der Immunantwort entgehen, ist allgegenwärtig und wird durch viele verschiedene Mechanismen hervorgerufen.

Getarnte Parasiten: Strategien zur Flucht vor dem Immunsystem

Antigenvariation

Anatomische Abschirmung/immunologisch bevorzugte Stelle: Trichinella spiralis wird in Muskelzellen von einer Kapsel aus Wirtsmaterial eingehüllt. Ascaris lumbricoides lebt im Darminnenraum und ruft nur eine geringfügige oder gar keine Immunantwort hervor.

Lokalisierung im Zellinneren: Intrazelluläre Protozoen wie Toxoplasma gondii und Plasmodium falciparum unterwandern die biochemischen Abläufe der Wirtszelle und entgehen so der Erkennung, während sie sich gleichzeitig alles "Lebensnotwendige" geschaffen.

Umhüllung mit Wirtsproteinen: Die Außenhülle von Schistosoma mansoni kann Antigene aus dem Blut des Wirtsorganismus aufnehmen und wird dann nicht mehr als „fremd“ erkannt.

Ablegen von Oberflächenantigenen: Entamoeba histolytica gibt Lectine ab und entgeht so der Erkennung (aktuelle Literatur: Baxt, LA, Baker, RP, Singh, U and Urban, S. An Entamoeba histolytica rhomboid protease with atypical specificity cleaves a surface lectin involved in phagocytosis and immune evasion. Genes Dev. (2008) 22: 1636–1646).

Gelingt es den Parasiten nicht, sich zu verstecken, können sie auch auf die Manipulation oder Unterdrückung des Immunsystems zurückgreifen. Bei Personen mit chronischen Parasiteninfektionen findet man häufig einen hohen Immunglobulinspiegel und eine unterdrückte zelluläre Immunität. Würmer setzen trotz ihrer komplexen, vielgestaltigen Lebensweise eine bemerkenswert ähnliche Immunantwort in Gang, die der anderem eine Th2-ähnliche Produktion von Zytokinen (darunter das immununterdrückende IL-10) und eine starke IgE-Reaktion umfasst. Die Unterdrückung des Immunsystems ist möglicherweise auch für den Wirt nützlich, weil sie die immunpathologischen Vorgänge vermindert, Parasiten haben aber eindeutig ein ganzes Arsenal von Waffen entwickelt, mit denen sie die Abwehrmechanismen des Wirts zum eigenen Nutzen direkt oder indirekt aushebeln.

Parasiten übernehmen die Kontrolle: einige Beispiele

Eingriffe in die Antigenverarbeitung: Brugia malayi und andere Fadenwürmer scheiden Cystatine (Cysteinproteasehemmer) aus, die in die Antigenpräsentation  der MHC-Klasse-II-Moleküle eingreifen. Die Protozoen Cryptosporidium parvum und Toxoplasma gondii wirken auf Gene ein, die nach einer Infektion an der MHC-Präsentation beteiligt sind.
Einwirkung auf Antigen-verarbeitende Zellen: Prostaglandine und andere von Würmern codierte Produkte beeinflussen die Aktivität antigenpräsentierender Zellen (Zytokinausschüttung, Wanderung...). T. gondii nutzt dendritische Zellen als "trojanische Pferde" und verbreitet sich mit ihrer Hilfe im Wirtsorganismus.
Ausschüttung von Zytokinen oder Zytokin-ähnlichen Molekülen: B. malayi exprimiert zwei Moleküle, die zu TGF-b homolog sind, einem Zytokin, das an der Herunterregulation der Immunreaktion mitwirkt.
Eingriffe in Effektormechanismen: Beeinträchtigung der Leukozytenwanderung, der Anziehung durch Chemokine, der Komplementreaktionen oder der Freisetzung von Effektorproteasen und reaktionsfähigen Stickstoff- oder Sauerstoff-Zwischenprodukten; polyklonale/unspezifische Produktion von Antikörpern; Abtötung von Leukozyten; die Liste ließe sich fortsetzen... (Näheres in den Literaturangaben, siehe unten).

Eukaryontische Parasiten sind kompliziert gebaute Lebewesen, und unsere Kenntnisse über die Methoden, mit denen sie in ihrem menschlichen Wirt überleben, sind bisher im Wesentlichen deskriptiver Natur; der wissenschaftliche Fortschritt hinkt hier im Vergleich zur Bakteriologie und Virologie weit hinterher. Nachdem aber in jüngster Zeit eine Reihe vollständiger Genome eukaryontische Parasiten veröffentlicht wurden und die genetische Hilfsmittel zu ihrer Analyse immer weiter entwickelt werden, kann man nach und nach die molekularen Mechanismen aufklären, mit denen Parasiten unseren Abwehrmechanismen entgehen und sogar die Vorgänge in den Zellen unter ihre Kontrolle bringen. "Was die Komplexität eukaryontischer Parasiten angeht, kratzen wir bisher nur an der Oberfläche", sagte die Wissenschaftlerin Dominique Soldati-Favre, die sich diesen Monat auch in einem Interview äußert (siehe: Have you ever met…?). Der kürzlich erfolgte Nachweis, dass ROP18 ein Virulenzfaktor von Toxoplasma gondii ist (Saeij et al. und Taylor et al. in Science, 2006), ist nur die Spitze des Eisbergs. Mit neuen Verfahren kann man das gesamte Genom der Parasiten betrachten, und wir können damit rechnen, dass unsere Kenntnisse über die molekularen Mechanismen, mit denen Parasiten das Immunsystem unterwandern, in den nächsten fünf Jahren aufblühen werden. Mithilfe solcher Kenntnisse können wir neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen gegen eukaryontische Parasiten finden, Erreger, die nach wie vor insbesondere in den Entwicklungsländern sowohl ungeheures menschliches Leid verbreiten als auch die wirtschaftliche Entwicklung behindern.

Glorreiche Halunken - als "Halunken" kann man Parasiten mit Sicherheit bezeichnen. Aber haben die ungebetenen Gäste auch etwas Glorreiches an sich? Lesen Sie weiter im nächsten Artikel.

Literatur:

Maizels, RM and Yazdanbakhsh, M. Immune regulation by helminth parasites: cellular and molecular mechanisms. Nat. Rev. Immunol. (2003) 3: 733–744.

Plattner, F. and Soldati-Favre, D. Hijacking of host cellular functions by the Apicomplexa. Annu. Rev. Microbiol. (2008) 62: 471–487.

Bogdan, C. Mechanisms and consequences of persistence of intracellular pathogens: leishmaniasis as an example. Cell. Microbiol. (2008) 10: 1221–1234.

Langhorne, J, Ndungu, FM, Sponaas, A-M and Marsh, K. Immunity to malaria: more questions than answers. Nat. Immunol. (2008) 9: 725–732.

Für eine Liste der kompletten eukaryontischen Genome (Parasiten und Nicht-Parasiten), see: http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_sequenced_eukaryotic_genomes

Weiterführende Informationen:

Centers for Disease Control & Prevention (CDC), National Center for Infectious Diseases, Division of Parasitic Diseases, DPDx (http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/Default.htm)

Drugs for Neglected Diseases initiative (www.dndi.org/)

World Health Organization, Control of Neglected Tropical Diseases (http://www.who.int/neglected_diseases/en/)

back