Perspectives

09 July 2009 Dr. Kristen Kerksiek

Rickettsien: Ein neuer Blick auf alte Feinde

Howard Taylor Ricketts was a dedicated researcher known to inject himself with pathogens to test their effects.

Russland, 1918. Der erste Weltkrieg ist vorüber, aber ein winziger Feind gibt keine Ruhe. Er hat während des Krieges auf beiden Seiten etliche Millionen Menschen getötet, und besiegt ist er immer noch nicht. Bis 1922 fordert er noch einmal mindestens drei Millionen Opfer, die meisten davon Zivilisten, die durch Krieg und Hunger geschwächt sind. Der Name des tödlichen Feindes: Rickettsia prowazekii. Das winzige Bakterium ist die Ursache von Typhusepidemien.

Rickettsia species infect every organ of the body but never move beyond the endothelial cells lining blood and lymphatic vessels. © CDC - Billie Ruth Bird

Der Erste Weltkrieg war weder der erste noch der letzte Konflikt, in dem Typhus eine wichtige (oder sogar entscheidende) Rolle spielte, aber vielleicht zum ersten Mal erkannte man jetzt, welches enorme Potenzial in Krankheiten als Waffen steckt. Die Sowjetunion rief Ende der 1920er Jahre ihr Programm zur Entwicklung biologischer Waffen ins Leben, und R. prowazekii war dabei ein wichtiger Bestandteil.

Verschiedene Arten der Gattung Rickettsia verursachen einige der am längsten bekannten von Insekten übertragenen Krankheiten. Die größte historische Bedeutung hat die Spezies R. prowazekii, sie ist aber nicht der stärkste Krankheitserreger; diese zweifelhafte Ehre gebührt vielmehr R. rickettsii, dem Erreger des von Zecken übertragenen Rocky-Mountain-Fleckfiebers (RMSF): Es erreicht eine Sterblichkeit von bis zu 30 Prozent, wenn es nicht umgehend mit den richtigen Antibiotika behandelt wird. Im 20. Jahrhundert wurden beide Arten als potenzielle biologische Waffen erforscht, die Öffentlichkeit nahm sie aber als Gesundheitsgefahren kaum wahr. Außerdem beschäftigten sich nur wenige Wissenschaftler mit Rickettsia. Die Einschätzung der wissenschaftlichen und medizinischen Bedeutung dieser Bakteriengattung änderte sich aber seit den 1980er Jahren, als neue pathogene Arten nachgewiesen wurden, alte Arten sich wieder verbreiteten und der Bioterrorismus zu einer ernst zu nehmenden Gefahr wurde.

Rickettsia
- Die Gattung ist nach Taylor Ricketts (1871-1910) benannt. Er erforschte das Rocky-Mountain-Fleckfieber (R. rickettsii) und den Typhus (R. prowatzkii), an dem er schließlich auch starb.
- obligate intrazelluläre Stäbchen, besiedeln das Cytoplasma (SFG auch im Zellkern)
- Durchmesser 0,3 bis 0,5 μm, Länge 0,8 bis 2,0 μm.
- Membran des gramnegativen Typs, mit histologischen Routineverfahren nur schwer nachweisbar (positiv in der Gimenez-Färbung).
- sehr kleines Genom (1,1 bis 1,6 Mb); für die Synthese vieler Aminosäuren und Nucleotide auf die Wirtszelle angewiesen.
- eng verwandt mit dem Vorfahren der Mitochondrien (gilt insbesondere für R. prowazekii).
- Lebenszyklus mit Gliederfüßern (Zecken, Läuse, Flöhe, Milben) als Überträgern und Wirbeltieren als Wirt.
- Menschen sind für alle Arten außer R. prowazekii nur zufällige Wirte.

Was Namen bedeuten

Die pathogenen Rickettsien teilt man in zwei Gruppen ein: die Fleckfiebergruppe (spotted fever group, SFG) und die Typhusgruppe. Zur Typhusgruppe gehören die beiden Arten R. prowazekii und R. typhi (Mäusetyphus, von Flöhen übertragen). Bis Mitte der 1980er Jahre glaubte man, sechs SFG-Arten würden in verschiedenen Regionen der Erde das Fleckfieber übertragen ("eine pathogene Rickettsienart je Kontinent"). Seither konnte man aber mit molekularbiologischen Methoden nachweisen, dass die SFG aus mindestens 15 Arten besteht.

The human body louse (Pediculus humanus humanus) attaches its eggs to clothing, and epidemics of typhus occur most commonly in winter and at high elevations. © Vincent S. Smith

Warum entdeckte man plötzlich so viele neue Rickettsia-Arten? dazu trugen vermutlich mehrere Faktoren bei: Unter Medizinern wuchs die Aufmerksamkeit für Rickettsien-Infektionen, die Kulturverfahren für die verschiedenen Arten verbesserten sich, und man erkannte, dass bereits früher identifizierte "nichtpathogene" Arten ebenfalls Krankheiten verursachen können. Der wichtigste Grund für die starke Vermehrung der bekannten Rickettsia-Arten war aber die Anwendung neuer molekularer Hilfsmittel zur Genotypanalyse und Diagnose.

Die Fleckfiebergruppe der Rickettsien
- R. aeschlimannii, R. africae, R. akari, R. australis, R. conorii, R. felis, R. heilongjiangensis, R. helvetica, R. honei, R. japonica, R. massilae, R. parkerei, R. rickettsii, R. sibirica, R. slovaca
- auf allen Kontinenten mit Ausnahme der Antarktis verbreitet
- Übertragung vorwiegend durch Zecken, aber auch durch Flöhe (F. felis) und Milben (R. akari)
- Erhaltung in den Zeckenbeständen durch Übertragung zwischen den Eierstöcken
- häufigste klinische Ausprägungsformen: Schorf (lokale Nekrose von Dermis/Epidermis an der Einstichstelle), Ausschlag, Fieber und Lymphknotenschwellungen; die Symptome aller Fleckfieber-Rickettsiosen sind ähnlich (ohne spezifische Merkmale einzelner Erreger oder geographischer Regionen) und unterscheiden sich in ihrer Schwere
- wirksame Behandlung möglich mit Doxycyclin,  Tetracyclin oder Chloramphenicol

Die Arten der Gattung Rickettsia haben ein kleines, stark konserviertes Genom. Die meisten SFG-Rickettsiosen ähneln sich nicht nur in ihren Symptomen, sondern auch serologisch-diagnostische Tests für das Fleckfieber zeigen starke Kreuzreaktionen; mit ihrer Hilfe kann man Rickettsia-Infektionen diagnostizieren, sie sind aber nutzlos, wenn man zwischen R.xxx und R.yyy unterscheiden will. Zum Nachweis einzelner Arten benötigt man diagnostische PCR- und Kulturverfahren, die selbst in den Industrieländern nicht regelmäßig angewandt werden.

Die Genome von Rickettsia sind sich in ihrem Informationsgehalt sogar so ähnlich, dass nach wie vor darüber diskutiert wird, wie man die einzelnen Arten überhaupt abgrenzen soll. Die üblichen Kriterien zur Identifizierung verschiedener Bakterienarten "funktionieren nicht": In den Genomen findet man so viele Überschneidungen, dass man nach den normalen systematischen Regeln zahlreiche bereits definierte Arten von Rickettsia als eine Art mit mehreren Unterarten definieren müsste. Nach neuen – und nach wie vor umstrittenen – Richtlinien definiert man derzeit auf Grund der genetischen Vielfalt "klassischer" Arten insgesamt 25 Arten der Gattung Rickettsia.

Einige ehemalige Mitglieder des Rickettsienclubs
Bevor das Zeitalter der Molekulargenetik begann, bezeichnete man praktisch alle kleinen Bakterien, die in Zellen eindringen und sich nur schwer heranzüchten lassen, als Rickettsien. Später wurden einerseits neue Arten identifiziert, andererseits wurden aber auch viele aus der Gruppe ausgeschlossen:
- Coxiella burnetti, der Erreger des Q-Fiebers (ohne Überträger)
- Bartonella (Rochalimaea) quintana, der Erreger des von Läusen übertragenen Wolhynischen Fiebers

Rickettsiales (Ordnung Rickettsiales), die manchmal ebenfalls als Rickettsien bezeichnet werden:
- Gattung Ehrlichia: E. chaffensis und E. ewingii werden von Zecken übertragen und verursachen die Ehrlichiose
- Gattung Anaplasma: A. phagocytophilum wird durch Zecken übertragen und verursacht die Humane Granulozytäre Anaplasmose
- Orienta tsutsugamushi: wird durch Milben übertragen und verursacht die Tsutsugamushi-Krankheit; enger Verwandter der Gattung Rickettsia (Familie Rickettsiaceae)

Alte, neue und potenzielle Gefahren durch Rickettsien

The brown dog tick (Rhipicephalus sanguineus) is the first “global” tick species – it’s found worldwide and can transmit a variety of diseases to humans. © CDC - James Gathany, William Nicholson

Bei dem Begriff "Biowaffen" fällt einem vermutlich nicht sofort Rickettsia ein; eine durch Zecken oder Läuse übertragene Krankheit scheint nicht der aussichtsreichste Kandidat für eine Bioterroristenwaffe zu sein. Wie aber eine ganze Reihe unglückseliger Wissenschaftler deutlich gemacht hat, können Rickettsia-Arten, als Aerosol versprüht, Krankheiten auslösen und sogar den Tod herbeiführen. Rickettsien sind in der Natur einfach zu beschaffen, lassen sich schwer nachweisen und sind bereits in geringer Dosis infektiös, alles höchst wünschenswerte Eigenschaften für Biowaffen. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) haben R. prowazekii sogar als Agens der Kategorie B eingestuft (mäßig einfach zu verbreiten, mäßige Morbidität, niedrige Mortalität), und auch andere Rickettsia-Arten – R. rickettsii, R. typhi und R. conorii – erfüllen die Voraussetzungen.

Aber Rickettsien sind nicht nur ein theoretisches Bioterrorismusrisiko. Sie kommen auf der ganzen Welt vor und verursachen nach wie vor größere und kleinere Epidemien. Die epidemische Form des Typhus findet ihre ökologische Nische, wenn Menschen unter beengten Bedingungen und in schlechten hygienischen Verhältnissen leben, denn dann gedeihen die Überträger - die Läuse. Die Krankheit kehrte 1997 nach Europa zurück: In einem russischen Krankenhaus gab es 22 bestätigte Fälle, und in Burundi wurden zwischen 1993 und 1997, nach dem Ausbruch des Bürgerkrieges, mehr als 45000 Fälle registriert. Die Infektion mit Mäusetyphus wird nach heutiger Kenntnis in den meisten Fällen nicht bemerkt und nicht diagnostiziert, und das Gleiche gilt für viele – vielleicht sogar die meisten – Fleckfieberinfektionen. Beim Rocky-Mauntain-Fleckfieber (R. rickettsii) und beim Mittelmeer-Fleckfieber (R. conorii) nehmen die Fallzahlen jedoch zu; die Sterblichkeit ist zwar bei ihnen angesichts der Antibiotikatherapie in den meisten Fällen gering, über einen beunruhigend hohen Anteil von Todesfällen wurde in jüngster Zeit aber aus Brasilien (fast 30 Prozent bei RMSF zwischen 1995 und 2004) und Portugal (über 32 Prozent für MSF 1997) berichtet.

Zecken: bei Hitze gefährlicher

Die weltweit verbreitete Hundezecke Rhipicephalus sanguineus überträgt R. ricketsii (RMSF), R. conorii (MSF) und den neu aufgetauchten Erreger R. massiliae, befällt Menschen aber nur in seltenen Fällen. Im Rahmen einer Studie zu einer Häufung von Rickettsieninfektionen in Frankreich konnten die Autoren nachweisen, dass R. sanguineus sich bei höheren Temperaturen (40°C im Vergleich zu normaler Raumtemperatur) leichter an menschlicher Haut festbeißt.

Parola, P., Socolovschi, C., Jeanjean, L., Bitam, I., Fournier, P.E., Sotto, A., Labauge, P. and Raoult, D. Warmer weather linked to tick attack and emergence of severe rickettsioses. PLoS Negl. Trop. Dis. (2008) 2: e338.

Online kostenlos unter: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi? tool=pubmed&pubmedid=19015724

Hundert Jahre später: was wir immer noch nicht wissen

Welche Gefahr Rickettsia für die allgemeine Gesundheit darstellt, ist nach wie vor nicht geklärt. Das Risiko wird aber in der Regel unterschätzt. Heute wissen wir, dass zahlreiche Arten von Rickettsia in ganz bestimmten geografischen Regionen verbreitet sind; in jüngster Zeit wurden in Süddeutschland im Rahmen einer Studie fünf pathogene Arten gefunden. Und unter den fiebrigen Erkrankungen, die europäische Touristen aus dem Ausland mitbringen, stehen die Rickettsiosen hinter der Malaria an zweiter Stelle. Man wird mit ziemlicher Sicherheit weitere Arten identifizieren; in manchen geografischen Regionen kennt man überhaupt keine Rickettsia-Arten, aber serologische Untersuchungen legen die Vermutung nahe, dass ein beträchtlicher Anteil der Bevölkerung schon einmal infiziert war. R. prowazekii (und vielleicht auch andere Arten von Rickettsia) wird man weiterhin als biologische Waffen in Betracht ziehen. In den mehr als hundert Jahren, seit Howard Taylor Ricketts 1908 R. rickettsii nachwies, hat die Forschung zwar eine Fülle von Erkenntnissen über diese winzigen Bakterien gewonnen, aber immer noch fehlen lebenswichtige Informationen – Kenntnisse, mit deren Hilfe wir sowohl alte als auch neu auftauchende Rickettsienerkrankungen besser bekämpfen könnten.

Eine kurze "To-Do-Liste"

• Untersuchung des Frühstadiums von Rickettsienerkrankungen beim Menschen; entspricht die Immunreaktion den Vorgängen bei Mausmodellen? Welche Bedeutung hat oxidativer Stress?
• Erforschung der Krankheitsmechanismen: Reaktivierung von Rickettsia in Zecken; Funktion des Zeckenspeichels im Frühstadium der Infektion; Virulenzgene der Rickettsien.
• Entwicklung schneller, einfacher, zuverlässiger diagnostischer Tests (z. B. serologische Assays mit Diagnose der Erregerspezies)
• Einrichtung von Überwachungsmechanismen für Rickettsienerkrankungen
• Liste erweitern 

Quellen und weiterführende Literatur:

Walker, D.H. and Ismail, N. Emerging and re-emerging rickettsioses: endothelial cell infection and early disease events. Nat. Rev. Microbiol. (2008) 6: 375–386.
http://www.nature.com/nrmicro/journal/v6/n5/abs/nrmicro1866.html

Walker, D.H. Rickettsiae and rickettsial infections: The current state of knowledge. Clin. Inf. Dis. (2007) 45: S39–44.
http://www.journals.uchicago.edu/doi/abs/10.1086/518145?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dncbi.nlm.nih.gov

Azad, A.F. Pathogenic rickettsiae as bioterrorism agents. Clin. Inf. Dis. (2007) 45: S52–55.
http://www.journals.uchicago.edu/doi/abs/10.1086/518147?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dncbi.nlm.nih.gov

Rovery, C., Brouqui, P. and Raoult, D. Questions on Mediterranean spotted fever a century after its discovery. Emerg. Infect. Dis. (2008) 14: 1360–1367. Free article:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=18760001

Dobler, G and Wölfel, R. Typhus and other rickettsioses - emerging infections in Germany. Dtsch. Arztebl. Int. (2009) 106: 348–354.
http://www.aerzteblatt.de/int/article.asp?id=64722

Raoult, D. and Parola, P. (Eds.) Rickettsial Diseases. (2007) New York: Informa Healthcare. Preview can be viewed on Google Books:
http://books.google.de/books?id=BSGuWFv_qf0C&pg=PP1&dq=rickettsial+diseases

World Health Organization. The vector-borne human infections of Europe (2004) http://www.euro.who.int/HEN/HTResults?language=English&HTParentPage=30590&HTCode=epidemiology

More information about bioterrorism agents and diseases can be found on the website of the Centers for Disease Control and Prevention: http://www.bt.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp

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