Perspectives

22 September 2009 Dr. Kristen Kerksiek

Tuberkulose: Eine lange Geschichte mit ungewissem Ausgang

Vor der Entwicklung der ersten Antibiotika um 1940 war Tuberkulose (TB) weltweit die häufigste Todesursache. Heute ist TB – in seinen Antibiotika-resistenten Formen – wieder eine ernsthafte Bedrohung geworden. © National Library of Medicine (NLM)

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Die meisten Krankheitsepidemien kommen und gehen. Sie dauern Wochen, Monate oder auch Jahre, aber der Zeitraum bemisst sich in Bruchteilen der Lebensdauer eines Menschenlebens - was für die Betroffenen natürlich kein Trost ist. Für die Tuberkuloseepidemie gelten andere Zeitmaßstäbe: Bis diese Krankheit ihren Rückhalt in der Bevölkerung verliert, können Jahrhunderte vergehen. Die "große weiße Pest" - die TB-Epidemie, die Europa im 17. Jahrhundert heimsuchte - dauerte mehr als 200 Jahre und war zeitweilig die Ursache von 25 Prozent aller Todesfälle. Die Krankheit - sie wurde auch als "Schwindsucht" bezeichnet, weil die Betroffenen immer magerer wurden - forderte nach heutiger Kenntnis zwischen 1700 und 1900 mehr als eine Milliarde Menschenleben. Mitte des 20. Jahrhunderts, nach der Verbesserung der Lebensverhältnisse und der Entdeckung wirksamer Antibiotika, war die Tuberkulose in den Industrieländern fast völlig verschwunden, und ihre weltweite Ausrottung schien in greifbare Nähe zu rücken. Entscheidend ist das Wort "schien": Im Jahr 1993 wurde die TB von der WHO zum globalen Notfall erklärt. Was war geschehen?

Robert Koch (1843-1910) hat sich zeitlebens mit der Suche nach einer Behandlung von TB beschäftigt: Sein „Tuberkulin“ war ein großer Misserfolg als Therapeutikum, allerdings zeigte es sich hilfreich in der Diagnose der Erkrankung.

Als Robert Koch am 24. März 1882 vor der Gesellschaft für Physiologie in Berlin erstmals über seine Entdeckung des Tuberkulosebakteriums Mycobacterium tuberculosis (M.tb) berichtete, erinnerte er sein Publikum zunächst daran, wie düster die Lage aussah: "Wenn die Zahl der Opfer, welche eine Krankheit fordert, als Maßstab für ihre Bedeutung zu gelten hat, dann müssen alle Krankheiten, namentlich aber die gefürchtetsten Infektionskrankheiten, Pest, Cholera, und so weiter weit hinter der Tuberkulose zurückstehen. Die Statistik lehrt, dass 1/7 aller Menschen an Tuberkulose stirbt und dass, wenn nur die mittleren produktiven Altersklassen in Betracht kommen, die Tuberkulose ein Drittel derselben und oft mehr dahinrafft."

Im 21. Jahrhundert liegt die Bedrohung durch TB zumindest für uns, die wir in den Industrieländern leben, nicht so klar auf der Hand, aber es gibt sie nach wie vor. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind rund zwei Milliarden Menschen - ungefähr ein Drittel der Weltbevölkerung - mit M.tb infiziert, bei etwa 14 Millionen ist die Krankheit ausgebrochen, und 1,7 Millionen sterben jedes Jahr daran. Weltweit sinkt der "Pro-Kopf-Anteil" der aktiven Infektionen zwar langsam ab, aber die absoluten Zahlen steigen mit dem Bevölkerungswachstum. Heute spricht man nicht mehr von "weltweiter Ausrottung", sondern vom "Wiederaufflammen".

Der Erreger: Mycobacterium tuberculosis
- Erstbeschreibung 1882 durch Robert Koch, der dafür 1905 den Nobelpreis erhielt.
- obligat aerobes, unbewegliches, stäbchenförmiges Bakterium; Länge: 2-4 μm.
- säurefest, grampositiv: keine äußere Zellmembran, aber wegen des hohen Lipidgehalts (Mycolsäure) undurchlässig für Gramfärbung. Nachweis durch Ziehl-Neelsen-Färbung (säurefest).
- langsame Teilung; Kolonien in der Kultur sichtbar nach 4-6 Wochen.
- Verbreitung durch Tröpfcheninfektion (Husten, Niesen, Spucken) von Personen mit aktiver Erkrankung.
- Aufnahme durch Makrophagen in den Lungenbläschen (Alveolen) der Säugetiere; kann unbehandelt auch andere Körperteile befallen, u. a. Lymphknoten, Knochen und Gehirn.

Weitere Informationen im Fact Sheet über Tuberkulose 

Der Wendepunkt

In der Diagnostik der TB spielt auch heute noch die Färbung von Sputum mit der sogenannten „säurefesten Ziehl-Neelsen“ Färbung eine wichtige Rolle; die Färbung wurde 1882 erstmals von Paul Ehrlich beschrieben. © Public Health Images Library

Mit der Einführung neuer Antibiotika - Streptomycin, Para-Aminosalicylsäure, Isoniazid - in den Jahren 1948 bis 1954 wurde die Tuberkulose zu einer heilbaren Krankheit, und die Fallzahlen gingen drastisch zurück. Mitte der 1980er Jahre stiegen sie jedoch in einigen Industrieländern wieder an, und bei näherem Hinsehen stellte sich außerdem heraus, dass die Krankheit in vielen Regionen der Entwicklungsländer heftig wütete. Besonders verbreitet ist die TB im mittleren und südlichen Afrika sowie in Südasien; wo Armut zu Mangelernährung, beengten Wohnverhältnissen und unzureichender medizinischer Versorgung führt, wird die aktive TB in bis zu 40 Prozent der Fälle überhaupt nicht diagnostiziert, und häufig besteht für die Patienten keine Möglichkeit, sich der zur Beseitigung einer M.tb-Infektion notwendigen, langwierigen Antibiotikatherapie zu unterziehen oder sie zum Abschluss zu bringen.

Eine heilbare Krankheit
Über 95 Prozent der Patienten, die sich mit vollständig medikamentensensitivem M.tb infiziert haben, sind nach einer einmaligen, vollständig durchlaufenen Therapie geheilt. Die Standardtherapie erfolgt heute mit vier Antibiotika (in der Regel Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol), die über sechs bis neun Monate verabreicht werden. Durch Kombination mehrerer Antibiotika beugt man der Resistenzentstehung vor. Eine derart lange Behandlung ist notwendig, weil M.tb sich in der Lunge von Patienten mit aktiver TB sehr langsam vermehrt. (Siehe unten, Garton et al.).

Ohne die richtige Behandlung sterben bis zu 90% aller HIV-Infizierten innerhalb weniger Monate, wenn sie an TB erkranken. TB ist die Haupttodesursache (ca. 50%) aller AIDS Patienten weltweit. © National Library of Medicine (NLM)

Die Wiederkehr der TB steht auch in Verbindung mit dem Auftauchen des menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Der Zeitrahmen passt (HIV verbreitete sich erstmals Anfang der 1980er Jahre), und wir wissen, dass die TB insbesondere bei einem geschwächten Immunsystem ausbricht; während die TB bei fünf bis zehn Prozent der Gesunden während ihrer Lebensdauer ausbricht, besteht für HIV-positive Personen jedes Jahr dieses Risiko. Von den rund 40 Millionen Menschen, die weltweit mit HIV infiziert sind, trägt nach Schätzungen ungefähr ein Drittel auch M.tb in sich, und die "Brennpunkte" von HIV/AIDS und TB sind mehr oder weniger deckungsgleich: mittleres und südliches Afrika, Südasien und die Staaten der früheren Sowjetunion.

HIV und die gnadenlose Armut begünstigen in vielen Entwicklungsländern die Ausbreitung der TB und erschweren die Therapie. Beunruhigt sind die Gesundheitsexperten aber insbesondere, weil mittlerweile mehrfachresistente und umfassend resistente Formen (MDR-TB und XDR-TB) des Tuberkuloseerregers aufgetaucht sind; sie drohen die Tuberkulose insbesondere in den Ländern, in denen die Bekämpfung schon heute schwierig ist, wieder zu einer unheilbaren, vielfach tödlichen Krankheit zu machen.

TB ist nicht mehr, was sie einmal war

Patienten mit MDR-TB oder XDR-TB müssen täglich bis zu 20 verschiedene Tabletten einnehmen. Die Medikamente der „2. Wahl“ sind meist deutlich teuerer und gehen mit deutlich schwereren Nebenwirkungen einher als Standard TB-Therapien. © fotolia.de

Die MDR-TB erschien in die 1990er Jahren erstmals auf der Bildfläche. Sie war ein Produkt unvollständiger/unzureichender Behandlung und mangelnder Therapietreue. Der Preis ist hoch: Die Therapie der MDR-TB kann bis zu zwei Jahre dauern und kostet das Drei- bis Hundertfache der Standardbehandlung. Aber immerhin bestehen für die Patienten gute Aussichten - vorausgesetzt, sie halten die Therapie bis zum Ende durch.

Das gilt aber nicht für alle medikamentenresistenten Stämme. In der südafrikanischen Stadt Tugela Ferry fiel den Ärzten im Jahr 2005 auf, dass manche Patienten - die meisten von ihnen HIV-positiv - auf Tuberkulosemedikamente nicht mehr ansprachen. 52 der 53 Patienten starben. Der mittlere Zeitraum vom Tuberkulosetest bis zum Tod lag bei nur 16 Tagen. Bei dem Erreger handelte es sich um einen Stamm von XDR-TB. Eine Sterblichkeit wie in diesen Berichten aus Südafrika ist zwar nicht der Normalfall, aber die Therapie der XDR-TB ist selbst bei HIV-negativen Personen nach einer 18- bis 24-monatigen Behandlung mit vier bis sechs Antibiotika der zweiten Generation nur in 30 bis 50 Prozent der Fälle erfolgreich, und bei HIV-positiven Patienten liegt der Anteil noch deutlich niedriger. Und die Lage dürfte sich weiter verschlimmern: Die nächste Hürde sind wahrscheinlich Erregerstämme, die gegen alle verfügbaren Antibiotika resistent sind.

Erreger für eine neue Pandemie?
MDR-TB: Resistent mindestens gegen Rifampicin und Isoniazid aus der ersten Reihe der Wirkstoffe; nach Schätzungen der WHO wurden 2007 mehr als 500.000 neue Fälle diagnostiziert, bei denen die Erreger von Anfang an resistent waren, davon 57 Prozent in China, Indien und der Russischen Föderation.
XDR-TB: MDR-TB (Rifampicin/Isoniazid-resistent), zusätzlich Resistenz gegen Fluorochinolon und mindestes drei i.v. zu verabreichende Wirkstoffe aus der zweiten Reihe (Amikacin, Kanamycin oder Capreomycin); weltweit verbreitet (bisher in 55 Ländern), Häufigkeit schätzungsweise 6,6 Prozent der MDR-TB-Fälle.

Unsere Zukunft mit der tödlichen Gefahr

Während der "großen weißen Seuche" - als es noch keine wirksamen Antibiotika gab - war die TB für 80 Prozent der Erkrankten tödlich. Was bedeutet die Entstehung von MDR-TB und XDR-TB für uns? Eine Pandemie der medikamentenresistenten TB ist eine realistische Gefahr, und die Bekämpfung der resistenten Stämme belastet ein Gesundheitssystem, das ohnehin bereits an seine Grenzen stößt. Wir brauchen unbedingt neue Waffen für den Kampf gegen die TB, und die Forschung wird in internationaler Zusammenarbeit vorangetrieben.

Alte Hilfsmittel: Schnelle, preisgünstige, empfindliche diagnostische Tests müssen weltweit zur Verfügung stehen. Die mikroskopische Sputumuntersuchung - das am häufigsten benutzte Verfahren zur Diagnose der aktiven TB - ist schnell und billig, aber nur von begrenzter Empfindlichkeit; man kann damit die am stärksten ansteckenden Fälle diagnostizieren, aber bei vielen Patienten (insbesondere solchen mit einer HIV-Begleitinfektion) bleibt die Krankheit damit unbemerkt. Auch die derzeit verfügbaren, kostengünstigen Blutschnelltests leiden unter geringer Empfindlichkeit. Die Diagnose der Medikamentenresistenz wird durch die lange Kulturdauer des langsam wachsenden M.tb behindert; bis zur endgültigen Diagnose können sechs bis 16 Wochen vergehen. Neue Diagnosehilfsmittel sind überfällig.

Herkömmliche Kulturmethoden zur Bestimmung der Resistenzmuster von Mykobakterien (hier weiße Kolonien ) sind sehr sensitiv aber benötigen sehr viel Zeit. © WHO/TDR/Crump

Alte Medikamente: Das letzte neue Medikament, das gegen M.tb-Infektionen wirkt, kam 1966 auf den Markt. Mehrere neue Wirkstoffe befinden sich in der Entwicklung oder klinischen Erprobung, aber voraussichtlich wird keiner davon innerhalb der nächsten fünf Jahre eingeführt. Medikamente, die in kürzerer Zeit zur Heilung führen, könnten die Therapietreue verbessern und der Entwicklung neuer Resistenzen entgegenwirken. Von entscheidender Bedeutung sind auch bessere Kenntnisse über die Wechselwirkungen zwischen Retrovirus- (HIV-)hemmenden Wirkstoffen und Tuberkulosemedikamenten.

Alter Impfstoff: Bacille Calmette-Guérin (BCG) verhütet die Lungen-TB bei Erwachsenen nicht. Mehrere neue Impfstoffe befinden sich in der Entwicklung, und einige werde auch bereits klinisch erprobt.

Eine Arbeitsgruppe (siehe unten, Abu-Raddad L. J. et al.) sagte mithilfe mathematischer Modelle voraus, dass der kombinierte Einsatz von Impfstoffen, Medikamenten und Diagnostika, die sich derzeit in der Entwicklung befinden,  beträchtliche Auswirkungen auf den Kampf gegen TB haben wird. Hightech-Forschung allein reicht aber nicht aus, um die Krankheit zu besiegen. Auch Armut und HIV haben großen Einfluss auf die Ausbreitung der TB; so lange es in diesen Bereichen keine Fortschritte gibt, wird man die Tuberkulose wahrscheinlich nicht wirksam unter Kontrolle bringen.

Quellen und weiterführende Litearatur:

General information

World Health Organization http://www.who.int/tb/en/

Robert Koch and Tuberculosis

Stefan H.E. Kaufmann,  Robert Koch’s highs and lows in the search for a remedy for tuberculosis (2000) http://www.nature.com/nm/focus/tb/historical_perspective.html

History of tuberculosis

Ryan, Frank. Tuberculosis: The Greatest Story Never Told - The Search for the Cure and the New Global Threat. 1992, Swift Publishers. ISBN-10: 1874082006. Parts of the book can be viewed on Google Books (books.google.com)

Brief History of Tuberculosis: http://www.umdnj.edu/~ntbcweb/history.htm

Scientific reviews

Aagaard C, Dietrich J, Doherty M and Andersen P. TB vaccines: current status and future perspectives. Immunol. Cell Biol. (2009) 87: 279-86. [doi: 10.1038/icb.2009.14] http://dx.doi.org/10.1038/icb.2009.14

Riccardi G, Pasca MR and Buroni S. Mycobacterium tuberculosis: drug resistance and future perspectives. Future Microbiol. (2009) 4: 597-614. [doi: 10.2217/fmb.09.20] http://dx.doi.org/10.2217/fmb.09.20

Lin MY and Ottenhoff TH. Not to wake a sleeping giant: new insights into host-pathogen interactions identify new targets for vaccination against latent Mycobacterium tuberculosis infection. Biol. Chem. (2008) 389: 497-511. [doi: 10.1515/BC.2008.057] http://dx.doi.org/10.1515/BC.2008.057

Primary literature/new scientific findings

(An old drug may find new application in fighting TB)
Hugonnet J-E et al. Meropenem-clavulanate is effective against extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Science (2009) 323: 1215. [doi: 10.1126/science.1167498] http://dx.doi.org/10.1126/science.1167498

(M. tuberculosis in sputum is slowly replicating or non-replicative)
Garton NJ et al. Cytological and transcript analyses reveal fat and lazy persister-like bacilli in tuberculous sputum. PLoS Med. (2009) 5: e75. [doi: 10.1371/journal.pmed.0050075] http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0050075

(MDR-TB strains demonstrate “fitness” comparable to wild-type strains)
Luciani F et al. The epidemiological fitness cost of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA (2009) 106:14711-5. [doi: 10.1073/pnas.0902437106] http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0902437106

Abu-Raddad LJ et al. Epidemiological benefits of more-effective tuberculosis vaccines, drugs, and diagnostics. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2009) 106: 13980-5. [doi: 10.1073/pnas.0901720106] http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0901720106

News: http://www.tballiance.org/newscenter/view-latest-tb-news.php?id=869

(new TB drug performs well in trials)
Diacon AH et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N. Engl. J. Med. (2009) 360: 2397-2405. [doi: 10.1056/NEJMoa0808427]http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0808427

News: http://www.aidsmap.com/en/news/28D99D03-D943-4D36-9455-5D04A3197A33.asp

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